消毒剤の残留物

2023.05.30 - クリーンルームの残留物は、プロセスや原材料、もちろん人によって発生する可能性がありますが、クリーンルーム内の残留物に大きく寄与するのは消毒剤自体です。

よく使用される一般的な消毒剤の多くは、表面にかなりの残留物を残し、その後、使用する消毒剤の有効性に悪影響を与える可能性があります。 このことは、新しいGMP附属書1でも認められており、「消毒を効果的に行うためには、表面の汚染を除去するための事前の洗浄を実施する必要があります。洗浄プログラムは、消毒剤の残留物を効果的に除去する必要があります。」としています。

洗浄と消毒は、しばしば同じ意味で使用される 2 つの単語ですが、実際には 2 つの異なる意味があります。 付録 1 には、その違いが明確に記載されています。製品残留物や消毒剤残留物などの汚染を除去するプロセスです。 クリーニングとは、生存不可能な物質を表面から物理的に除去することです。 消毒: 微生物の構造または代謝に対する製品の不可逆的な作用によって、定義された目的に適切とみなされるレベルまで微生物の数を減少させるプロセス。 表面上の生存可能な汚染の量の減少。 残留物の除去は洗浄に特有のものです。

現在、製品と接触しない表面上の残留物の量を評価するための承認または検証された方法はありません。 多くの、あるいはほとんどの施設では、製品と接触しない表面の残留物についてのみ目視検査を実施します。 前述したように、クリーンルームで一般的に使用される消毒剤の多くは、それ自体が表面に重大な残留物を残す可能性があります。 消毒剤の残留物は、床やドアのベタつきや滑りやすさ、縞模様や変色、汚染など、視覚的、安全性、製品の完全性に対する脅威を引き起こす可能性があります。 残留物が正しく管理されないと、時間の経過とともに施設の劣化を引き起こす可能性があり、再構築に多額の費用がかかったり、徹底した清掃措置が必要になったりする可能性があります。消毒剤の使用やワイプやモップなどのツールの適切な使用は、残留物管理において重要な役割を果たします。また、消毒剤の過剰な使用、残留物除去の頻度、消毒剤の再使用 (より長い接触時間が必要な場合)、消毒剤の性質など、洗浄および消毒の際に問題を引き起こす可能性のある変数が多数あります。 全体的な汚染管理戦略 (CCS) の一環として残留物を軽減するための、万能のアプローチはありません。

この特定の問題を解決するために、おそらく残留性の低い、または残留しない消毒剤を使用することが最初に考えられました。 現在のところ、何が「無残留」または「低残留」消毒剤を構成するのかについての定義や基準はありません。 しかし、消毒剤の広告には、消毒剤が「無残留」または「低残留」であるという主張がなされています。 これを裏付けるデータは通常、蒸発試験での単純な残留物です。

欧州薬局方には、溶液に残る不揮発性残留物の量を定量化するために簡単かつ安価に使用できる蒸発残留物試験 (RoE) があります。 この試験方法では、重量が既知の蒸発皿で 100 ml の溶液を沸騰乾固するだけで済みます。

蒸発法によるEP残留物

EP モノグラフを持つ消毒剤として使用される 2 つの化学物質は、イソプロピル アルコールとエタノールであり、これらには蒸発時の残留物に制限があります。 99% イソプロピル アルコールの制限は 20 ppm、96% エタノールの制限は 25 ppm です。 これらの製品は両方とも、クリーンルームの表面に残留物を残さないものとして広く受け入れられています。 では、25ppm 未満の不揮発性残留物を残す製品は、残留物なしとして分類できるのでしょうか?

クリーンルームで一般的に使用される、アルコールと同程度の残留物を残す唯一の消毒剤は、過酸化水素です。 過酸化水素 (H2O2) は表面で水と酸素に分解され、2H2O2 → 2H2O+O2 という反応が起こります。 Contec の過酸化水素に対して実施されたテスト作業では、4 ppm ～ 7 ppm の ROE 結果でこれが確認されています。 ただし、これはすべての過酸化水素溶液に対して想定されるわけではありません。 これは平衡状態にある溶液であるため、過酸化水素のグレードが異なると、残される残留物の量に影響を与える可能性のある安定剤の量も異なります。

アルコールまたは過酸化水素を含む消毒剤と他の化学物質を混合した場合も、かなりの残留物が残る可能性があります。 表 1 は、米国と欧州の両方で製造されたさまざまなクリーンルーム用消毒剤の蒸発レベルでの残留物を示しています。 結果からわかるように、さまざまな有効成分の残留レベルは製品ごとに大きく異なります。 この表は、同じ有効成分を含む消毒剤でも違いが存在する可能性があることも示しています。これは、製品中の有効成分の濃度、必要な安定剤の量、および防腐剤、pH 調整剤、臭気軽減剤の添加の可能性によるものと考えられます。 。

これらの消毒剤には両方とも欠点があるため、他の消毒剤を検討する必要がある可能性があります。 70% アルコールは引火性が高いため、広い表面積には使用できず、殺胞子性もありません。 過酸化水素は水ベースの溶液であり、不燃性ですが、安全に使用できる濃度 6% では、60 分間で低レベルの殺胞子活性しかありません。

表面上のクリーンルーム用消毒剤の残留物

消毒剤の残留物は、透明、白、黄色、ピンク、固体、ゼラチン状、結晶、粉末、粘着性など、さまざまな形をとることがあります。 Contec が実施した研究 (ReinRaumTechnik 2021 年 3 月) では、表面上の消毒剤の視覚的外観が、蒸発試験の残留物に示される残留量と必ずしも一致しない可能性があることが示されました。 消毒剤の使用方法も残留物に影響します。

クリーンルーム内のさまざまな表面上の消毒剤残留物の外観は、表面自体の特性に応じて、同じ量の残留物でもより少なく見えたり、より多く見えたりすることがあります。 高度に研磨された表面や反射性の表面では、残留物が目立ちやすくなります。 窓に消毒剤の残留物が見られるのはよくあることで、施設が汚くて手入れされていないように見えることがあります。 ガラスや磨かれた金属などの反射性の高い表面では、残留物の量は同じでも、残留物がより顕著に表示されます。

視覚的にきれいにするより良い方法はありますか?

製品と接触しない表面がきれいであるかどうかの現在受け入れられている検証は、目視検査です。 ASTM-E3263「医薬品製造設備および医療機器の残留物に対する目視検査の資格に関する標準実務」には、オペレーター間の「目視できれい」の比較を可能な限り再現可能かつ堅牢にするための提案があります。 私たちは、目に見えてきれいであることと定量化可能な指標との相関関係を見つけることができるかどうか、また、残留物を評価するその定量的方法を使いやすく、通常の使用に堅牢なものにできるかどうかを知りたいと考えていました。 私たちは、残留物と残留物の除去を定量化するためのさまざまな方法、視覚的評価のための階調スケール、ミラー上のヘイズメーターを使用した一種の有限要素分析、そして最後に蛍光トレーサーと画像ピクセル分析を使用して作業を実行しました。

視覚的な分析と目盛りを使用すると、わずかな残留物も簡単に識別できるため、いくつかの利点がありました。 非常に主観的であり、オペレーターに依存するため、定量化が難しい残留物が依然として残りました。 鏡上の残留物に対してヘイズメーターを使用して表面の清浄度を測定する試みも、非常に客観的で時間がかかりました。 残留物は定量化するのが簡単でしたが、客観的でした。 全体的な結果は役立つ可能性がありますが、簡単に目に見えるランダムな残留物や微量の残留物は捕捉されず、データに反映されませんでした。 それは、微量レベルの残留物に対してさえ肉眼が敏感であることを強調しました。

残留物フィールドは変動し、結果は目に見える微量残留物と一致しませんでした。 最良の結果は、蛍光トレーサーと画像ピクセル分析で得られました。

蛍光トレーサー染料を平均残留消毒剤に添加し、拭き取りにより塗布しました。 各塗布は乾燥させてから消毒剤の追加層を塗布したため、残留物が塗布されました。 カメラピクセル分析を使用して表面残留物を測定しました。 これは定量化するのが簡単で、画像ピクセル分析を使用して完全な残留物フィールドを分析できました。 得られた結果は、目に見える微量残留物と一致しました。 さまざまな表面上で簡単に実行できます。 最初のテスト作業は、直径 3 x 50 mm の画像分析領域を備えた 150 x 150 mm のステンレス鋼プレート上で実行されました。 おそらくクーポン表面との表面張力の相互作用のため、適用された消毒剤残留物は非常に不規則で不均一 (斑点状!) であることがわかりました。 このため、画像分析領域は、クーポン上で視覚的に観察されたものと正確に相関する結果を与えるのに必ずしも十分ではありませんでした。

追加の作業は、直径 18 x 50 mm の画像分析領域を備えた 150 mm x 610 mm のクーポンで実行されました。 (図 2) 画像分析領域がはるかに大きいため、クーポン上で視覚的に観察されたものとより正確に相関する結果が得られました。 表面との表面張力の相互作用により、消毒剤残留物が非常に不規則かつ不均一であることを理解すると、消毒剤残留物の分布と総消毒剤残留物の定量化が非常に難しい理由が説明されます。

すべての残基が同じように動作するわけではありません

表 1 に示すように、多くの一般的な消毒剤は多かれ少なかれ残留物を残します。 付録 1 には、除染剤と機器の表面の間に障壁を形成する可能性のある残留物を除去できることを実証できるように、洗浄プロセスを検証する必要があると記載されています。 しかし、すべての残留物が同じように作用するわけではないため、残った残留物の量だけでなく、消毒剤の残留物がクリーンルームの表面からどれだけ簡単に除去できるかについても考慮する必要があります。 古くて傷のある表面も残留物の除去に影響を与える可能性があります。 残留物の中には、洗い流す必要がなく簡単に除去できるものもありますが、「粘着性」がありワックス状であり、表面から除去するのが難しいものもあります。 これは時間の経過とともに変化する可能性もあり、接触直後には簡単に除去できる残留物でも、数週間後には簡単に除去できない場合があります。 即時すすぎ段階を使用しない場合は、除去がより困難になる前に残留物をどれくらいの時間放置できるかを示す作業を実行する必要があります。

検証要素

これにより、「残留性のない」消毒剤が使用されていない場合に、新しい付属書 1 の要件を満たすためにどの程度の検証作業が必要になるかについての洞察が得られ始めます。 研究室ベースの蒸発残留物試験により、消毒剤がどの程度の残留物を残すか定量的な結果が得られます。残留量が 100 ml あたり 25 ppm を超える場合は、さらなる検証作業が必要になります。消毒剤の使用方法には、消毒剤の使用方法が必要になります。これは使用中の表面に残る残留物の量に影響するため、考慮する必要があります。 さまざまな表面上の残留物の外観は表面の滑らかさと反射率によって異なるため、作業はクリーンルーム内のさまざまな表面で実行する必要があります。

接触時間の終了時にすぐに拭き取って乾燥またはすすぐ段階を使用しない場合、1 週間後には除去できる残留物が除去できない可能性があるため、除去するまでに残留物を放置できる時間を検証する必要があります。月。 表面の粗さも、残留物の除去のしやすさに影響します。 洗浄液の選択は、WFI、アルコール、または洗剤 (界面活性剤) 液のいずれが最適であるかを検証する必要があります。 これは、使用しているすべての消毒剤で同じではない可能性があります。

消毒剤残留物の管理

消毒剤の残留物を制御する最も簡単な方法の 1 つは、そもそも残留物を蓄積させないことです。 これは、洗浄と消毒の SOP を変更して、拭き取りから乾燥までの段階が含まれるようにすることで実現できます。 消毒剤の有効な接触時間が経過したらすぐに、乾いたワイプまたはモップヘッドで表面を拭き、乾燥させます。

あるいは、残留物を軽減し、クリーンルーム内の表面の清浄度を維持するために、消毒剤残留物の除去ステップが必要です。 これには、70% アルコール溶液または事前に飽和させたワイプ、注射用水または精製水、または 6% 過酸化水素の使用が含まれる場合があります。 これは、検証された接触時間の直後、または次の消毒適用前のいずれかに、毎週または隔週で消毒剤残留物を除去することができます。 残留物の除去にアルコールを使用する場合は、広範囲でのアルコール使用の健康と安全の問題を考慮する必要があります。

残留物が蓄積する場合は、月ごとまたは四半期ごとに洗剤や溶剤を洗浄する計画を検討してください。 残留物がすすぎができなくなる時点がわかっていれば、これが洗剤洗浄が必要になる時点を決定することになります。 すべての洗剤には残留物が残るため、洗浄、洗剤残留物の除去、拭き取り乾燥の 3 段階のプロセスになります。 したがって、これは一見最も時間がかからないオプションではないかもしれません。 残留物をより頻繁に除去する場合よりも、洗浄剤の攻撃性や腐食性を高める必要がある場合があります。 どちらの決定が行われる場合でも、リスク管理に基づいて汚染管理戦略に反映し、環境モニタリングを通じて監視する必要があります。

残留物除去プロトコルの評価

蛍光トレーサーと画像ピクセル分析を使用して、残留物除去プロトコルの違いが確認できるかどうかを確認しました。 反復ごとに 18 のサンプリング位置が使用され、試行ごとに 5 つの反復が使用されました。 蛍光トレーサー染料を平均残留消毒剤に添加し、拭き取りにより塗布しました。 各塗布は乾燥させてから消毒剤の追加層を塗布したため、残留物が塗布されました。 以下の手順を比較しました。

ピクセル分析は、残留物をクーポンに適用した後、およびクーポンを拭く/スプレーした後などに、きれいなクーポン上で実行されました。最終計算は、除去された残留物の平均%の比較でした。

必ずしも驚くべきことではありませんが、表から、乾いたワイプと事前に浸透させたワイプで乾燥残留物を除去する能力に大きな違いがあることがわかります。 残留物を可溶化することにより、乾燥した残留物に使用する前飽和ワイプよりも多くの残留物を、前飽和ワイプで除去することが可能になった。 最も効果的な結果は、残留物を可溶化し、乾いた拭き取りを使用することによって得られました。おそらく同様の結果が得られますが、接触時間の後にまだ湿った消毒液を乾いた拭き取りで除去することもできます。 繰り返しますが、残留物が蓄積すると、表面から残留物を除去することが大幅に困難になることが予想されていたことが確認されました。 これらの結果がすべての消毒剤残留物に対して一貫しているかどうかを確認するために、さらなる研究が行われる可能性があります。

結論

消毒剤の残留物は、クリーンルームの外観を悪化させ、管理の欠如を示唆するだけでなく、クリーンルームやその他の管理された環境において、重大な清浄度や運用上のリスクを引き起こす可能性があります。 世界中の規制機関は、効果的な全体的な汚染管理戦略の一環として、残留消毒剤を除去または軽減する必要性を認識しています。 最近発行された付録 1 には、「洗浄プログラムは消毒剤の残留物を効果的に除去する必要がある」と具体的に記載されています。

謝辞

NA および EMEA テクニカル サービス グループの残留物分析に対する多大な尽力に感謝します。 デイブ・ノビル、ニール・シンプソン、マーク・ウィエンセク博士、ローレン・ペルノ、チップ・バーネット。

著者: カレン・ロッシントン、コンテック

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